Дипломная работа на тему: Обзор литературы. Современные представления о механизмах регуляции мозгового кровотока

Введение

Несмотря на достигнутые успехи практической кардиологии в борьбе с возникновением и последствиями сердечно-сосудистой патологии проблема фармакологической коррекции кардиологических заболеваний остаётся одной из актуальных проблем медицины. В структуре сердечно-сосудистых заболеваний одно из ведущих мест занимают сосудистые поражения мозга [1].

В последнее время в практике лечения больных с нарушениями мозгового кровообращения получили широкое распространение антиоксиданты. Применение антиоксидантов используется в терапии ишемического инсульта с целью оптимизации окислительно-востановительных процессов. В проведённых экспериментальных и клинических исследованиях высокую антиоксидантную активность показал селенит натрия [2].

По данным С.М. Николаева селенит натрия предохраняет миокардиальные клетки от разрушения, ограничивает периинфарктную зону, уменьшает размеры рубцов [3]. М.Д. Савиной и А.Н. Кудриным выявлен антиаритмический эффект селенита натрия на экспериментальных моделях аритмий [4]. Накоплен большой опыт применения селенсодержащих соединений в качестве пищевых добавок [2].

Высокая эффективность селенита натрия связана с его способностью повышать активность GPX. Этот фермент способствует накоплению глутатиона, прекращающего или ограничивающего процессы ПОЛ и его распространение [5, 6, 7].

Однако действие селенсодержащих соединений на системное артериальное давление, мозговой кровоток до сих пор не изучено. Учитывая тот факт, что селениты являются выраженными антиоксидантами, представляло интерес изучить их влияние на показатели системной гемодинамики и оценить целесообразность применения в качестве нейропротекторов.

Цель работы: изучение влияния селенита натрия и селенита цинка на параметры системной и церебральной гемодинамики и психоневрологический статус животных в условиях нормы и экспериментальной патологии.

Задачи исследований:

1. Изучить влияние селенита натрия и селенита цинка на мозговой кровоток, системное артериальное давление и частоту сердечных сокращений.

2. Изучить влияние селенита натрия и селенита цинка на психоневрологический статус животных в условиях экспериментальной нормы:

- двигательную активность и эмоциональные реакции крыс в тесте "открытое поле";

- память и обучаемость животных в методике пассивного избегания;

- координацию движений.

3. Изучить противогипоксическую активность исследуемых соединений.

4. Изучить влияние исследуемых соединений на показатели системной и церебральной гемодинамики в условиях глобальной ишемии мозга.

5. Изучить психотропную активность селенита натрия и селенита цинка в условиях тотальной ишемии мозга, вызванной критическими гравитационными перегрузками.

Научная новизна исследований

В результате проведённого исследования впервые получены данные, согласно которым селенит натрия и селенит цинка вызывают снижение мозгового кровотока у наркотизированных животных. Длительное профилактическое введение селенита натрия и селенита цинка вызывает снижение уровня эмоциональной тревожности. Селенит натрия и селенит цинка обладают выраженным антигипоксическим эффектом: повышают устойчивость животных к гипоксической и циркуляторной гипоксиям. В условиях острой сосудистой патологии мозга селенит натрия и селенит цинка снижают смертность животных, повышают двигательную и исследовательскую активность, уменьшают тревожность, улучшают процессы обучения и памяти, координацию движений. Предварительное введение селенита натрия и селенита цинка до ишемии мозга уменьшает степень проявления фазы гиперперфузии и тормозит развитие фазы невосстановления мозгового кровотока

Практическая значимость работы

Полученные в экспериментальных исследованиях данные представляют теоретический и практический интерес, поскольку раскрывают неизученные эффекты селенита натрия и селенита цинка на мозговое кровообращение и психоневрологический статус в условиях нормы и при патологических состояниях. В клиническом плане особое значение имеет выявленная нами способность селенита натрия и селенита цинка уменьшать фазу гиперперфузии и тормозить развитие постишемического цереброваскулярного феномена невосстановления мозгового кровотока. Оба соединения представляют несомненный интерес в качестве средств для коррекции церебральных ишемий - самого распространённого вида сосудистой патологии мозга. Полученные результаты об анксиолитическом и ноотропном эффектах исследуемых соединений дают обоснование для рекомендаций по их рациональному использованию в комплексном лечении нарушений мозгового кровообращения.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования нашли отражение в информационном письме "Обоснование применения селенита натрия и селенита цинка в комплексном лечении нарушений мозгового кровообращения", и направлены для информирования врачей МУЗ ЦГБ г. Пятигорска, МУЗ ЦГБ "Городская больница №2" г. Пятигорска, поликлиники №1 г. Пятигорска, МУЗ КЦГБ г. Кисловодска.

4. В условиях острой сосудистой патологии селенит натрия и селенит цинка снижают смертность животных, повышают двигательную и исследовательскую активность, уменьшают тревожность, улучшают процессы обучения и памяти, координацию движений.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о механизмах регуляции мозгового кровотока

Регуляция мозгового кровообращения давно является актуальной проблемой. Несмотря на большой фактический материал, накопленный по данной проблеме, вопрос о физиологических механизмах лежащих в основе регулирования мозгового кровообращения остаётся открытым. Мозг человека, составляя лишь 2% от общей массы тела, утилизирует 20-25% потребляемого организмом кислорода. Кровообращение в головном мозге нельзя рассматривать изолированно от кровообращения всего организма в целом. В неразрывной связи с МК находятся такие параметры, как системное артериальное давление (САД), общее периферическое сопротивление сосудов, центральное венозное давление, объем циркулирующей крови и т.д. Кровоснабжение мозга характеризуется наличием оптимального режима, обеспечивающего в процессе жизнедеятельности непрерывное и своевременное пополнение его энергетических и иных затрат. Это достигается последовательным включением ряда факторов, приводящих в действие механизмы саморегуляции мозгового кровообращения [8, 9, 10, 11, 12].

Регуляция мозгового кровотока крайне сложна. Из литературы можно заключить, что в регуляции принимает участие несколько взаимосвязанных регуляторных контуров, каждый из которых может функционировать самостоятельно. Действие их направлено на поддержание в определенных пределах химического состава ткани мозга (а соответственно и оптимальных режимов питания) и регуляции физического статуса мозговой ткани (ее объема, количества жидкости и т.д.). Выделяют 4 регуляторных контура: нейрогенный, гуморальный, метаболический и миогенный [13, 14, 15].

Роль нервной системы

В настоящее время считается общепризнанным активное участие нервной системы в регуляции мозгового кровообращения. Результаты морфологических исследований показали наличие в стенках мозговых сосудов адренергической и холинэргической иннервации.

Симпатическую иннервацию сосуды головного мозга получают от узлов шейного отдела симпатического пограничного ствола, включая звездчатый ганглий [15, 16, 17, 18]. На различных животных было установлено, что раздражение шейных и позвоночных нервов вызывает сужение сосудов мозга и уменьшение мозгового кровотока. В ряде исследований показано важное значение клеток синего пятна, которое представляет собой основное норадренергическое образование мозга. В них обнаружено высокое содержание катехоламинов [19, 20].

Важное значение в регуляции МК имеет холинергическая система. Парасимпатические волокна отходят от лицевого нерва и коленчатого ганглия, присоединяясь к синокаротидному сплетению, проникают в полость черепа [9]. Холинергические сплетения обнаружены в адвентиции артерий и пиальных сосудов. Гистохимические исследования показали, что волокна симпатических и холинергических нервов следуют рядом, образуя единое терминальное сплетение [21, 22, 23, 24].

Роль парасимпатической системы в регуляции мозгового кровообращения неоднозначна. Исследования показали противоречивые результаты. При стимуляции парасимпатических нервов и введении ацетилхолина обнаружили расширение сосудов мозга, которое снималось атропином. Активное расширение пиальных артерий в ответ на снижение системного артериального давления устраняется внутривенным введением атропина. Тогда как стимуляция холинергических ветвей большого каменистого нерва не приводила к изменению тотального мозгового кровотока [25].

Особый интерес представляет изучение роли аортальных и каротидных рефлексогенных зон, содержащих баро- и хеморецепторы в регуляции мозгового кровообращения. В ряде исследований [26, 27, 28, 29] активация каротидных барорецепторов повышением давления в каротидном синусе или электрическая стимуляция синокаротидных нервов вызывали расширение сосудов мозга параллельно снижению артериального давления. В ответ на включение каротидных барорецепторов пережатием общей сонной артерии или денервации каротидных зон - сосуды суживались, и артериальное давление повышалось. Другие исследователи [30] наблюдали противоположные реакции сосудов. Наряду с холинергической иннервацией мозговых сосудов современные исследователи обнаружили наличие пуринергических и пептидергических нервных волокон в стенках мозговых сосудов [31]. В артериях головного мозга найдены моноаминоациты (тучные, хромафинные клетки, меланофоры), которые функционально связаны в единую систему биологических регуляторов [32].

Исследования последних лет [33] подтверждают важную роль ствола мозга в обеспечении адекватного церебрального кровотока. Показаны нарушения регуляции кровотока в эксперименте при разрушении стволовых и спинальных путей [34]. Роль нервного компонента в местных сосудистых реакциях головного мозга была показана Ю.А. Москаленко и его сотрудниками [13, 26, 35, 36, 37].

В настоящее время была обобщена большая группа химических передатчиков сигналов между нейронами и от нейронов на эффекторные клетки получившая название нейротрансмиттеры (НТ). Именно НТ создают возможность объединения отдельных нейронов в целостный головной мозг и позволяет ему успешно выполнять все его многообразные и жизненонеобходимые функции.

Нейротрансмиттеры делят на нейромедиаторы - прямые передатчики нервного импульса, дающие пусковые эффекты (изменение активности нейрона, сокращение мышцы, секрецию железы), и нейромодуляторы - вещества модифицирующие эффект нейромедиаторов. Соотношение концентрации и активности нейромедиаторов определяет функциональное состояние большинства постсинаптических клеток. Нейромодуляторы обычно действуют более локально в определённых зонах мозга [38, 39].

Большинство НТ синтезируется в нейронах. Затем они транспортируются в везикулы в обмен на накопленные там Н+ (аккумуляция протонов в везикулах осуществляется особой Н+-АТФазой за счёт энергии АТФ). Эти везикулы расположены в нервном окончании, НТ хранятся в них в высоких концентрациях (до 100-500 мМ). Когда распространяющийся по нерву потенциал действия приходит в зону везикул, он открывает потенциалзависимые Са2+-каналы, ионы Са2+ входят в нервные клетки, что приводит к выбросу их из НТ в синапс.

Различают возбуждающие и ингибирующие, или тормозящие НТ. Эффекты первых преобладают в состоянии бодрствования и высокой функциональной активности, вторых - в покое и особенно во время спокойного сна без сновидений. По химической структуре НТ можно разделить на 5 классов: аминокислоты, амины и их производные, нейропептиды, нуклеозиды и нуклеотиды, стероиды. Последние 2 класса пока представлены едиными веществами [40, 41].

Все НТ диффундируют через синапс и на наружной стороне плазматической мембраны постсинаптической клетки связываются со специфическими рецепторами. НТ не требуется проникать через мембрану клетки, внутрь клетки поступает не сам НТ, а сигнал, возникающий при связывании НТ с рецептором. Восприятие, преобразование, усиление и передачу сигнала внутрь клетки и затем внутрь её органелл осуществляют сигнал-трансдукторные системы (СТС). Рецепторами нейромедиаторов являются регуляторные субединицы быстрых ионных каналов (Nа+ - или Сl-) - это ионотропные рецепторы. Эффекты нейромодуляторов реализуются более сложными СТС, включающими рецепторы, ГТФ-зависимые G-белки, мембранные ферменты, Ca2+ - или К+ - каналы, вторые посредники и их белковые рецепторы (чаще всего протеинкиназы) - это метаботропные рецепторы. Разные механизмы реализации сигналов определяют временные различия: нейромедиаторы действуют за время нервного импульса - миллисекунды (быстрые ответы клеток), модуляторы - за секунды или минуты, такие эффекты называются медленными.

Главные медиаторы головного мозга - аминокислоты. К возбуждающим относятся глутамат и аспартат. При освобождении в синапс они через ионотропные рецепторы открывают быстрые натриевые каналы, что приводит к быстрому входу в постсинаптический нейрон ионов натрия. Это деполяризует плазматическую мембрану и вызывает возбуждение нейрона. Возбуждающие аминокислоты необходимы для всех функций мозга, включая поддержание его тонуса, бодрствования, психологической и физической активности, регуляцию поведения, обучение, память, восприятие чувствительных и болевых импульсов. Однако их избыток вызывает тяжёлые заболевания. Например, избыток глутамата приводит к судорожным приступам. При ишемии в синапс выделяется так много глутамата, что вызывает чрезмерное накопление ионов Ca2+ в постсинаптическом нейроне и его перевозбуждение (нейротоксическое действие) - возникает инсульт [1, 41].

Ещё один возбуждающий медиатор - ацетилхолин (АХ), активирующий ионотропные N-холинорецепторы с открытием тех же быстрых натриевых каналов. Через эти рецепторы АХ участвует в функциях базальных ганглиев головного мозга, связанных с регуляцией двигательной активности и мышечного тонуса.

Главный ингибирующий нейромедиатор головного мозга - гамма-аминомаслянная кислота (ГАМК). Образуется из глутамата, связывается с ГАМК ионотропными ГАМКА рецепторами (субъединицами хлоридных каналов), что приводит к их открытию и быстрому входу в постсинаптический нейрон ионов Сl-. Эти ионы вызывают гиперполяризацию и в результате - торможение нейрона

Аминокислота глицин - особый ингибирующий нейромедиатор спинного мозга. Он действует по аналогичному механизму, а антагонистом его рецепторов является стрихнин. [36, 37, 38, 38, 40, 42, 43].

К нейромодуляторам относятся все нейромедиаторы, но их модулирующие эффекты реализуются не через ионно-, а через метаботропные рецепторы. Ацетилхолин через М-холинорецепторы включает 3 разные СТС, что снижает уровень цАМФ, открывает К+ - каналы и вызывает накопление липидных вторых посредников и затем ионов Са2+. Через М-холинорецепторы (их в мозге больше чем N-рецепторов) АХ стимулирует образование условных рефлексов и память. Так при болезни Альцгеймера характерна ранняя гибель холинергических нейронов. Через эти рецепторы АХ реализует активность мотонейронов спинного мозга и регуляцию внутренних органов парасимпатическими нервами системы. ГАМК и её синтетические агонисты через оба типа рецепторов ГАМКА и ГАМКВ - снижают активность головного мозга.

Существует большое количество специализированных нейромодуляторов. В головном мозге из прогестерона образуются активирующие мозг нейромодуляторы - нейростероиды. В отличие от большинства стероидных гормонов они действуют не путём проникновения в ядро клетки и соединения с ядерными рецепторами, а в результате активации ГАМКА- рецепторов нейронов [38, 41, 43].

Описанные 3 типа СТС опосредуют действие и некоторых других ингибирующих модуляторов, в том числе и пока единственного нуклеозидного НТ - аденозина. Через свои А1-рецепторы он снижает концентрацию ионов Са2+ в нейронах, что ингибирует высвобождение многих НТ, снижает тонус головного мозга, способствует утренней вялости [43, 44, 45].

Важный класс нейромодуляторов - моноамины: катехоламины (КА) и индолилалкиламины. КА синтезируются из аминокислоты тирозина, активность ключевого фермента синтеза тирозингидроксилазы увеличивается системой цАМФ - протеинкиназа А. КА обеспечивают функционирование симпатико-адреналовой системы. Дофамин освобождается в основном в синапсах базальных ядер головного мозга, норадреналин - в стволе мозга и окончаниях симпатических нервов. Дофамин - тормозной модулятор, снижающий эффекты возбуждающего медиатора АХ [38].

Норадреналин вызывает накопление в клетке ионов Са2+ (через α1-адренорецепторы) и цАМФ (через β-адренорецепторы). Активируется ретикулярная формация ствола, что тонизирует головной мозг, включая кору больших полушарий.

Однако те же КА через α2-адренорецепторы снижают концентрацию ионов Са2+ и цАМФ, что приводит к уменьшению выделения норадреналина и других НТ. ГАМК, аденозин и селективные антагонисты α2-адренорецепторов реализуют и другую приспособительную стратегию - толерантную. Для неё характерно снижение потребления кислорода, температуры тела и катаболизма с уменьшением активности головного мозга и других физиологических систем. В результате значительно увеличивается устойчивость организма ко многим экстремальным факторам.

Индолалкиламины образуются из аминокислоты триптофана: серотонин - в стволе головного мозга и энтерохромаффинных клетках кишечника, мелатонин - в эпифизе. Серотонин - снижает агрессивность, страх, депрессию, стимулирует пищевое поведение, сон и снижает болевые условные рефлекса, способствует обучению и лидерству. Мелатонин преимущественно вырабатывается ночью и способствует сну, тормозит выделение гонадотропных гормонов. Оба индолалкиламина снижают половую активность [39].

Наряду с этим большие успехи, достигнутые в последнее десятилетие в изучении синаптических молекул позволяют выделить группу атипичных трансмиттеров или нейрональных мессенжеров. К таким соединениям относят газ - оксид азота (NО), цинк, выполняющий функции антагонистического котрансмиттера NMDA-рецепторов, а также локализованный в ганглиальных клетках d-серин, являющийся эндогенным лигандом места связывания глицина, входящего в состав NMDA-рецепторного комплекса [36, 37, 38, 38, 40, 44, 45, 46].

Метаболическая, миогенная и гуморальная регуляция

Миогенная регуляция мозгового кровотока осуществляется за счёт изменения внутриартериального давления и прямой ответной реакции мышц сосудистой стенки в виде сужения артерий при его повышении или их расширения при его снижении (феномен Остроумова - Бейлисса). Действие этой реакции кратковременно [26, 36].

Важной особенностью головного мозга является его высокая метаболическая активность. При поражениях головного мозга нарушения кровообращения приводят к сопряженным изменениям метаболических процессов независимо от характера повреждающего воздействия - травмы, компрессии, гипоксии мозга. Нарушения кровообращения и метаболизма мозга развиваются в определенной последовательности - накопление лактата, тканевой ацидоз, паралич вазомоторов, нарушение ауторегуляции, нарушение регуляции внутричерепного давления, исчезновение реакции церебральных сосудов на изменение концентрации углекислого газа, утрата контроля метаболизма, развитие отека мозга.

Активным фактором, влияющим на сосудистую стенку, является напряжение углекислоты в артериальной крови. Механизм действия СО2 на сосуды мозга изучен в работах многих авторов [27, 32, 47].

Величина просвета артерий зависит от напряжения СО2 в капиллярах и тканях, концентрации ионов Н+ в околососудистом пространстве и напряжения О2. Повышение напряжения СО2 вызывает выраженную дилатацию сосудов. Так, при повышении рСО2 вдвое мозговой кровоток также удваивается. Действие СО2 опосредовано соответствующим увеличением концентрации Н+, образующихся при диссоциации угольной кислоты. Прочие вещества, при накоплении которых увеличивается концентрация ионов водорода, также усиливают мозговой кровоток. Уменьшение напряжения кислорода вызывает расширение сосудов, а увеличение - сужение. Однако влияние рО2 на просвет сосудов ниже, чем влияние рСО2. Влияние углекислоты на церебральную гемодинамику объясняется либо непосредственным влиянием на сосудистую сеть, расположенную вблизи артериального конца капилляров [44, 48, 49], либо изменениями рН цереброспинальной жидкости, окружающей артериолу.

Многие авторы полагают, что действие СО2 на сосуды мозга реализуется с помощью нервных механизмов [29, 45, 46]. Существенная роль в механизме действия СО2 отводится также местным нервным механизмам [21, 24, 47]. Реакция мозгового кровотока на гиперкапнию ослабевает при гипотензии, ишемии мозга [48, 49, 50, 51, 52]. Этот эффект объясняют дилатацией артерий под действием накопившихся в условиях патологии кислых продуктов метаболизма и уменьшением резервных возможностей для их дальнейшего расширения [53, 54].

Влияние кислорода на цереброспинальное кровоснабжение выражено слабее по сравнению с СО2. Однако гипероксия и избыточная оксигенация крови ведут к сужению сосудов мозга, а гипоксия наоборот вызывает дилатацию и увеличение церебрального кровотока [55, 11, 44, 18]. Считают, что вазоконстрикторная реакция при гипербарической оксигенации носит приспособительный характер, защищая мозг от проникновения в него избыточного кислорода [48, 56].

В процессе адаптации сосудистого тонуса мозга к гипоксии предполагается участие тканевого метаболизма путем увеличения анаэробной передачи продукции АТФ в гладких мышцах мозговых сосудов [53, 57].

В литературе имеются данные об участии ионов К+ и Н+ в регуляции тонуса сосудов мозга [58, 44, 53, 59, 60]. Биохимические исследования [44] свидетельствуют о том, что под влиянием Са2+ интенсивность потребления кислорода и величина дыхательного контроля мозга повышаются, в тоже время увеличение концентрации ионизированного Са2+ в растворимой цитоплазме обеспечивает метаболические эффекты синаптической передачи нервных импульсов. Ионы Са2+ являются важным компонентом сосудистой стенки, запускающим сократительный мышечный механизм. Концентрация Са2+ оказывает влияние на диаметр пиальных артерий: увеличение ее приводит к их сужению, а снижение к расширению этих сосудов [61].

К метаболическим факторам регуляции мозгового кровотока относятся сдвиги газового состава крови, напряжения в ней кислорода, углекислоты [25, 62, 63]. Изменения газового состава крови изменяет рН среды, окружающей сосуды [64], вызывает сдвиг концентрации различных вазоактивных веществ [65, 66].

При различных изменениях системной гемодинамики роль данного механизма уникальна.

Монооксид азота образуется в эндотелии сосудов, способствует расширению микрососудов и является постоянным регулятором микроциркуляции. Согласно данным [67], большое количество этого вещества образуется в эндотелии капилляров. Угнетение его синтеза существенно изменяет скорость кровотока в капиллярах мышц. Предполагается, что угнетение синтеза монооксида азота в эндотелии после тяжелой ишемии ведет к массовой адгезии нейтрофилов к стенкам микрососудов и к ухудшению или прекращению их "проходимости" для крови.

В регуляции МК проявляют себя гуморальные механизмы, которые разделяют на 2 группы: 1 - гормоны, вырабатываемые нервными окончаниями железистых и тучных клеток, действие которых направлено на тонус прилежащих сосудов; 2 - гормоны, вырабатываемые специализированными органами внутренней секреции [68]. Гуморальные факторы обладают выраженными вазоактивными свойствами. Брадикинин вызывает у человека церебральную дилатацию и увеличение кровотока [69].

Под влиянием ацетилхолина в опытах описано как расширение, так и сужение пиальных артерий [22, 70, 71, 72, 73]. Аппликация серотонина на поверхность мозга вызывает длительную констрикцию крупных пиальных артерий [11, 23, 56, 74] за счет преимущественного действия на Д-рецепторы сосудистой стенки. Отмечено двухфазное действие дофамина - первичное сужение с последующей дилатацией [11, 75, 76, 77]. Важная роль принадлежит b-адренорецепторам в регуляции тонуса сосудов и метаболизма мозга у человека [73, 78]. Установлены региональные различия в распределении а- и b-адренорецепторов в сосудах мозга. Каротидная артериальная система более чувствительна к норадреналину, чем позвоночная [11, 21]. Простагландины вызывают неоднозначные реакции на внутри- и внечерепные сосуды. Теория, объясняющая многосторонние действия простагландинов основаны на способности их влиять на синтез циклических нуклеотидов, главным образом цАМФ [11, 79].

Метаболизм головного мозга носит аэробный характер и для обеспечения жизнедеятельности и анатомической целостности его структуры мозгу необходимо до 20% всей циркулирующей крови и 25% всего кислорода. Этим определяется такой высокий кровоток, высокий уровень потребления кислорода, многоуровневая, дублированная система регуляции мозгового кровообращения и механизмы компенсации при поражении одного или нескольких бассейнов кровоснабжения. При полном прекращении поступления кислорода и глюкозы, вследствие нарушения кровотока или при других причинах через 1-3 секунды происходит потеря сознания, через 4-6 минут необратимая гибель мозга. Период 4-6 минут критический. При этом последующая перфузия не приводит к восстановлению кровотока на различных территориях мозга вследствие перекрытия капиллярного отдела микроциркуляторного русла. Перемещение крови происходит из областей мозга, менее активных в функциональном отношении, в области с интенсивной деятельностью. Величина локального кровотока в это время значительно повышается в одних областях, снижаясь одновременно в других на фоне стабильного или, реже, несколько увеличенного кровотока в мозге в целом. Но этот критический период в 4-6 минут может расширяться до десятков минут при переохлаждении и наличии в организме седативных веществ (барбитураты, нейролептики, транквилизаторы). Следует отметить, что при падении парциального давления кислорода ниже 65 мм рт.ст. нарушается синтез медиаторов и начинаются изменения сознания [80]

Оглавление

- Введение

- ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Современные представления о механизмах регуляции мозгового кровотока

- Роль селена в организме

- Фармакологическая характеристика селенсодержащих соединений ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

- Изучение острой токсичности

- Регистрация мозгового кровотока методом водородного клиренса

- Регистрации параметров кардиогемодинамики с помощью компью-терной программы Bioshell на бодрствующих животных

- Методика оценки поведения животного в тесте открытое поле

- Оценка координации движений

- Методика условного рефлекса пассивного избегания УРПИ

- Методы изучения противогипоксической активности

- Методика воспроизведения постишемических цереброваскулярных феноменов

- Условия экспериментальных исследований

- Статистическая обработка данных глава 3 влияние селенита натрия и селенита цинка на церебральную гемодинамику, системное артериальное давление и частоту сердечных сокращений условиях экспериментальной нормы

- Изучение острой токсичности исследуемых соединений

- Влияние селенита натрия и селенита цинка на мозговой кровоток

- Влияние селенита натрия и селенита цинка на артериальное давление и частоту сердечных сокращений у бодрствующих крыс ГЛАВА 4 ВЛИЯНИЕ СЕЛЕНИТА НАТРИЯ И СЕЛЕНИТА ЦИНКА НА ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС ЖИВОТНЫХ В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ НОРМЫ

- Изучение влияния селенита натрия и селенита цинка на познавательную, двигательную и эмоциональную активность

- Изучение влияния исследуемых соединений на процессы памяти и обучения

- Влияние селенита натрия и селенита цинка на координацию движений глава 5 изучение противогипоксической активности исследуемых соединений и их эффективности в условиях экспериментальных цереброваскулярных расстройств

- Влияние селенита натрия и селенита цинка на устойчивость животных к гипоксической гипоксии

- Влияние селенита натрия и селенита цинка на устойчивость животных к циркуляторной гипоксии мозга, вызванной билатеральной окклюзией общих сонных артерий

- Влияние селенита натрия и селенита цинка на устойчивость животных к тотальной ишемии мозга, вызванной критическими гравитационными перегрузками

- Влияние исследуемых соединений на мозговой кровоток у наркотизированных белых крыс в условиях глобальной ишемии мозга

- Влияние селенита натрия и селенита цинка на артериальное давление и сопротивление мозговых сосудов в условиях экспериментальной патологии ГЛАВА 6 ИЗУЧЕНИЕ ПСИХОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ СЕЛЕНИТА НАТРИЯ И СЕЛЕНИТА ЦИНКА В УСЛОВИЯХ ТОТАЛЬНОЙ ИШЕМИИ МОЗГА

- Изучение влияния селенита натрия и селенита цинка на психоневрологический статус белых крыс, подвергшихся воздействию гравитационных перегрузок профилактическое введение

- Изучение терапевтического действия исследуемых соединений на психоневрологический статус животных, подвергшихся воздействию гравитационных перегрузок ЗАКЛЮЧЕНИЕ

- Общие выводы

- Список литературы

Заключение

Несмотря на достигнутые успехи практической кардиологии в борьбе с возникновением и последствиями сердечно-сосудистой патологии проблемы фармакологической коррекции кардиологических заболеваний остаётся одной из актуальных проблем медицины. В структуре сердечно-сосудистых заболеваний одно из ведущих мест занимают сосудистые поражения мозга.

В последнее время в практике лечения больных с нарушениями мозгового кровообращения получили широкое распространение антиоксиданты. Применение антиоксидантов используется в терапии ишемического инсульта с целью оптимизации окислительно-востановительных процессов. В проведённых экспериментальных и клинических исследованиях высокую антиоксидантную активность показал селенит натрия.

По данным С.М. Николаева селенит натрия предохраняет миокардиальные клетки от разрушения, ограничивает периинфарктную зону, уменьшает размеры рубцов. М.Д. Савиной и А.Н. Кудриным выявлен антиаритмический эффект селенита натрия на экспериментальных моделях аритмий.

Список литературы

1. Скворцова, В.И. Лечение и профилактика ишемического инсульта / Скорцова В.И., Стаховская Л.В. // Диагностика и терапия в клинике внутренних болезней: лекции для практикующих врачей, 10 Рос. нац. конгр. - М., 2004. - С. 142-160.

2. Кузнецов, Г.П. Клиническое значение селенодефецита у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями самарского региона и его коррекции препаратом "Селена" / Г.П. Кузнецов, П.Л. Лебедев // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1995. - Т.58, №5. - С. 26-28.

3. Николаев, С.М. Влияние селенита натрия на течение экспериментального инфаркта миокарда / С.М. Николаев // 3 Всерос. съезда фармацевтов (3, 1975, Свердловск). - Свердловск, 1975. - С. 346-347.

4. Савина, М.Д. Перспектива поиска антиаритмических средств с противоишемическим эффектом, среди селенсодержащих веществ / М.Д. Савина, А.Н. Кудрин // Фармация. - 1992. - Т.12, №1. - С 39 - 46.

5. Stryer, L. Biochemistry / L. Stryer - 4th еd San Francisco: Freeman, 1995. - Р. 731

6. Tarp, U. Selenium in rheumatoid arthritis: а review / U.Tarp // Analist. - 1995. Vol. 120. - Р. 877-881

7. Artbur, J.R. New metabolic roles for selenium / J.R. Artbur // Proc. Nutr. Soc. -1994. - Vol. 53. - Р 615-624.

8. Блинова, А.М. Регуляция мозгового кровообращения / А.М. Блинова, М.Е Маршак // Физиологические механизмы регуляции мозгового кровообращения. - Л., 1963. - С. 2-41.

9. Верещагин, Н.В. Патология вертобазиллярных систем и нарушение мозгового кровообращения / Н.В. Верещагин. - М.: Медицина, 1980. - 311 с.

10. Гаевый, М.Д. Фармакология мозгового кровообращения / М.Д. Гаевый. - М.: Медицина, 1980. - 190 с.

11. Демченко, И.Т. Кровоснабжение бодрствующего мозга / И.Т. Демченко. - Л.: Наука, 1983. - 174 с.

12. Воробьева, Е.А. Анатомия и физиология: Учеб. для учащихся мед. и фармац. институтов / Воробьева Е.А., Губарь А.В., Сафьянникова Е.Б. - М.: Медицина, 1981. - 416 с.

13. Москаленко, Ю.Е. О взаимосвязи микро - и макроуровней в функциональной организации деятельности сосудистой системы головного мозга / Ю.Е. Москаленко // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. - 1984. - Т. 70, №11. - С. 1484-1497.

14. Мотавкин, П.А. Гистофизиология сосудистых механизмов мозгового кровообращения / Мотавкин П.А., Черток В.М. - М.: Медицина, 1980. - 188 с.

15. Угрюмов, В.М. Регуляция мозгового кровообращения / Угрюмов В.М., Теплов С.И., Тиглиев Г.С. - Л.: Медицина, 1984. - 54 с.

16. Колоссовский, Б.Н. Циркуляция крови в мозгу / Б.Н. Колоссовский. - М.: Медгиз, 1951. - 372 с.

17. Мчедлишвили, Г.И. Механизмы регуляции мозгового кровообращения / Г.И. Мчедлишвили // Успехи физиол. наук. - 1980. - Т. 12, №3. - С. 75-83.

18. Физиология ЦНС: Учеб. пособие. - Ростов н/Д: Феникс, 2000. - 450 с.

19. Davis Reginald, J. Role оf oxigen free radicals in focal brain ischemia / Davis Reginald J., Burcley Gregory В., Traysman Richard J. // Cerebral Hyperemia and Ischemia: From Standpoint Cerebral Blood Vol.: Proc. Sattelsump., Brain Sec. 4 th Word Congr. Microcirc., Osaca, 1-2 Aug., 1987. - Amsterdam, 1988. - Р. 151-155.

20. Балуева, Т.В. К вопросу о центральной норадренергической регуляции мозгового кровообращения / Т.В. Балуева // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. - 1983. - №7. - С. 913-917.

21. Анатомия человека: В 2 т. / Под ред. М.Р. Сапина. - М.: Медицина, 1987. - Т.2. - 479 с.

22. Бородуля, А.В. Холинергическая иннервация сосудов основания головного мозга / А.В. Бородуля, Е.К. Плечкова // Журн. невропатол. и психиатрии. - 1976. - №7. - С. 707-714.

23. Красильников, В.Г. Адренергические механизмы в регуляции артериальной и венозной части сосудистого русла головного мозга / В.Г. Красильников // Междунар. симпоз. по регуляции емкостных сосудов (3; 1977; Москва): тез. докл. - М., 1977. - С. 74-80.

24. Куприянов, В.В. Нервный аппарат кровеносных сосудов головного мозга / Куприянов В.В., Жица В.Т. - Кишинев: Штминца, 1975. - 225 с.

25. Мирзоян, Р.С. Нейрохимический контроль мозгового кровообращения / Р.С. Мирзоян // Фармакология и токсикология. - 1983. - №4. - С. 5-15.

26. Москаленко, Ю.Е. Реактивность мозговых сосудов: физиологические основы, критерии оценки, информативная значимость / Ю.Е. Москаленко // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. - 1986. - Т. 72, №8. - С. 1115-1122.

27. Мчедлишвили, Г.И. Физиологические механизмы регулирования микроциркуляции в коре мозга / Г.И. Мчедлишвили, Д.Г. Бералидзе // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. - 1984. - Т. 70, №11. - С. 1476-1483.

28. Ташаев, Ш.С. Об адаптивной функции симпатической иннервации мозговых сосудов при быстрых изменениях системного артериального давления / Ш.С. Ташаев // Бюл. экспирим. биологии и медицины. - 1980. - Т. 90, №11. - С. 543-546.

29. Siesje, В. К. Mechanisms оf ischemic damage tо neurons, glial cells and vascular tissue / В. К. Siesje, Maj-Lie. Smith // Regul. Mech. Neuron. Vessel Commun. Brain: Prog. NATO Adv. Res. Workshop, Salo, sepr. 3-8, 1988. - Berlin, 1989. - Р. 209-223.

30. Сравнительная характеристика некоторых гемодинамических и биохимических показателей постишемического периода в зависимости от режимов аутогемоперфузии мозга / М.Д Гаевый [и др.] // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. - 1991. - №77. - С. 76-80.

31. Burnstoer, X. Comprative studies оf purinergic nerves / X. Burnstoer // J. Exp. Zool. - 1975. - Vol. 194, № 1. - Р. 103-133.

32. Демченко, И.Т. Метаболические факторы регуляции / И.Т. Демченко // Физиология кровообращения. Регуляция кровообращения. - Л.: Наука, 1986. - С. 167-193.

33. Faraci, F.М. Myogenic mechanisms in the cerebral circulation / F.М. Faraci, G.L. Bumbach, D.D. Heisad // J. Hypertens. - 1989. - Vol. 7, № 4. - Р. 61-64.

34. Mechanisms оf drug-induced vasodilatation / Gurney Alison М. [еt аl.] // J. Pharm. and Pharmacol. - 1994. - Vol. 46, № 4. - Р. 242-251.

35. Москаленко, Ю.Е. Принципы изучения сосудистой системы головного мозга человека / Москаленко Ю.Е., Хилько В.А. - Л.: Наука, 1984. - 68 с.

36. Москаленко, Ю.Е. Мозговое кровообращение: физико-химические приемы изучения / Москаленко Ю.Е., Бекетов А.И., Орлов Р.С. - Л.: Наука, 1988. - 159 с.

37. Мс. Calden, Т. The role оf the carotid chemoreceptors in the cerebrovascular hypercapnic dilatation / Т. Мс. Calden, С. Rosendorff // Acta Neurol. Scand. - 1977. - Vol. 56, № 64. - Р. 292-293.

38. Бархатова, В.П. Нейротрансмиттерная организация двигательных систем головного и спинного мозга в норме и патологии / В.П. Бархатова, И.А. Завалишин // Журн. неврологии и психиатрии. - 2004. - №8. - С. 77-82.

39. Кулинский, В.И. Предача и трансдукция гормонального сигнала в разные части клетки / В.И. Кулинский // Соровский образовательный журн. - 1997. - №8. - С. 14-19.

40. Ткачук, В.А. Молекулярные механизмы нейроэндокринной регуляции / В.А. Ткачук // Соровский образовательный журн. - 1998. - №6. - С. 16-20.

41. Скулачев, В.П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода / В.П. Скулачев // Соровский образовательный журн. - 2001. - Т. 7, №6. - С. 4-10.

42. Ковалев, Г.В. Поиск веществ, активирующих ГАМК-ергическую систему, новое направление в создании антигипертензивных средств / Г.В. Ковалев, И.Н. Тюренков // Фармакология и токсикология. - 1989. - №1. - С. 5-11.

43. Тюренков, И.Н. Роль гамкергической системы мозга в регуляции кровообращения / И.Н. Тюренков, В.И. Перфилова // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2001. - Т. 664, №6. - С. 68-72.

44. Baranano, D.Е. Atipical neural messengers / D.Е. Baranano, С.D. Ferris, S.Н. Snyder // Treds Neurosci. - 2001. - Vol. 24. - Р. 99-106.

45. Bunin, М.А. Paracrine neurotransmission in the CNS: involment оf 5-НТ / М.А. Bunin, R.М. Wightman // Treds Neurosci. - 1999. - Vol. 22. - Р. 377-382.

46. Кулинский, В.И. Нейротрансмиттеры и головной мозг / В.И. Кулинский // Соросовский образовательный журн. - 2001. - Т. 7, №6. - С. 11-16.

47. Саратиков, А.С. Экспериментальная и клиническая фармакология мозгового кровообращения / Саратиков А.С., Белоспасов В.В., Плотников М.В. - Томск: Изд-во Томс. ун-та, 1979. - 248 с.

48. Сихарулидзе, Н.В. Роль ацидоза в развитии постишемического отека мозга у кроликов / Н.В. Сихарулидзе, Г.И. Мчедлишвили // Патол. физиология и эксперим. терапия. - 1987. - №3. - С. 47-49.

49. Alberti, К. The hydrogen ion normal metabolism: а review // Metabolic acidosis. (Ciba found. symposium 87) / Alberti К., Cuthbert С. - London, 1982. - Р. 1-19.

50. Meyer, J.S. Central neurogenic control оf cerebral blood flow / J.S. Meyer, Т.Teraura, К. Secamoto // Neurology. - 1971. - Vol. 21. - Р. 247-262.

51. Мирзоян, Р.С. Нейрохимический контроль мозгового кровообращения / Р.С. Мирзоян // Фармакология и токсикология. - 1983. - №4. - С. 5-15

52. Кораблев, М.В. Противогипоксические средства / Кораблев М.В., Лукиенко П.И. - Минск: Беларусь, 1976. - 128 с.

53. Плотников, М.В. Антиокислительные эффекты антигипоксантов при ишемии мозга / М.В. Плотников, Е.А. Кобзева, Т.М. Плотникова // Бюл. экспирим. биологии и медицины. - 1992. - №5. - С. 504-506.

54. Потапов, А.А. Результаты масспектрометрических исследований напряжения кислорода, углекислого газа и кровотока в ткани мозга у нейрохирургических больных / Потапов А.А., Сировский Э.Б., Маневич А.З. // Вопр. нейрохирургии. - 1979. - №1. - С. 20-26.

55. Салалыкин, В.И. Гипоксия головного мозга (клиника и лечение) / Салалыкин В.И., Арутюнов В.В. - М.: Медицина, 1978. - 196 с.

56. Mellander, S. Myogenic mechanisms in local vascular control / S. Mellander // Int. Congr. Physiol. Sci. "31, 1989, Helsinki". - Oulu, 1989. - Р. 7-8.

57. Березовский, В.А. Гипоксия и индивидуальные особенности организма / В.А. Березовский - Киев: Наук. думка, 1978. - 279 с.

58. Петров, И.Р. Кислородное голодание мозга (экспериментальные материалы) / И.Р. Петров - Л.: Медгиз, 1949. - 48 с.

59. Динамика развития постишмических цереброваскулярных феноменов в условия перфузии мозговых сосудов стабильным объемом крови / М.Д. Гаевый [и др.] // Патол. физиология и эксперим. терапия. - 1982. - Вып. 4. - С. 61-64.

60. Орлов, Р.С. Механизмы расслабления гладких мышц сосудов / Р.С. Орлов // Актуальные вопросы физиологии кровообращения. - Симферополь, 1980. - С. 117-123.

61. Evans, М.С. The effect оf local changes in calcium concentratiоn оn hypotalamic blood flow in the anastesiel rabbit / М.С. Evans, R.А. Linton, I.G. Camerоn // Cereb. blood flow and metabolism. - Munskgaard, 1977. - Р. 388- 389.

62. Weibenger, J. Cerebral blood flow in the evolution оf infarction following unilateral carotid artery oclusion in mongolian gerbils / J. Weibenger, Nieves-Rosa J. // Stroke. - 1987. - Vol. 18, № 3. - Р. 612-615.

63. Митагвария, Н.П. Функциональное значение отдельных звеньев механизма регуляции мозгового кровообращения / Н.П. Митагвария // Физиолология, патофизиология и фармакология мозгового кровообращения: тез. докл. 2 Всесоюз. конф. 10-12 нояб., 1988 г. - Тбилиси, 1988. - С. 123.

64. Мотавкин, П.А. Гистофизиология сосудистых механизмов мозгового кровообращения / Мотавкин П.А., Черток В.М. - М.: Медицина, 1980. - 188 с.

65. Напряжение кислорода и локальный кровоток в мозгу животных при изменении состава дыхательной смеси / А.И. Селивра [и др.] // Физиология, патофизиология и фармакология мозгового кровообращения.: тез. докл. 2 Всесоюз. конф. 10-12 нояб., 1988 г. - Тбилиси, 1988. - С. 165.

66. Сравнительная характеристика некоторых гемодинамических и биохимических показателей постишемического периода в зависимости от режимов аутогемоперфузии мозга / М.Д. Гаевый [и др.] // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. - 1991. - №77. - С. 76-80.

67. Иванов, К.П. Успехи и спорные вопросы в изучении микроциркуляции / К.П. Иванов // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. - 1995. - Т. 81, №6. - С. 1-21.

68. Теплов, С.И. Гормональные факторы регуляции кровообращения / С.И. Теплов // Физиология кровообращения - Л., 1986. - С. 94-110.

69. Неретин, В.Я. Гормональная регуляция мозгового кровотока / В.Я Неретин, С.В. Котов, Г.С. Молчанова // Журн. невропатол. и психиатрии. - 1990. - Т. 90, №7. - С. 41-43.

70. Азин, А.Л. Аминергический контроль артерий головного мозга / А.Л. Азин // Успехи физиол. наук - 1983. - Т. 14, №2. - С. 98-116.

71. Балуева, Т.В. О симпатическом тонусе мозговых сосудов / Т.В. Балуева, Н.И. Гирс, С.И. Теплов // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. - 1982. - №5. - С. 596-600.

72. Lee, Т. Direct evidence against acetylcholine аs the dilatator transmitter in the cat cerebral artery / Т. Lee // Europ. J. Parmacol. - 1980. - Vol. 58 - Р. 393-397.

73. Mаtsuda, М. Effect оf acetylcholine оn cerebral circulatiоn / М. Mаtsuda, J. Meyer, V. Deshmukh // J. Neurosung. - 1976. - Vol. 45. - Р. 423-431.

74. Митагвария, Н.П. Нейрогенный контроль регуляции мозгового кровообращения и сопряженность кровоток-метаболизм-функция / Н.П. Митагвария // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. - 1989. - Т. 75, №11. - С. 1473-1480.

75. Dopaminergic actiоn оn brain vessels. / Z. Edvinssоn [еt аl.] // Intern. Catecholamine sump. (4; 1979, New York): abstr…. - New York, 1979. - Р. 1494-1496.

76. Edvinsson, Z. Neurogenic mechanisms in the cerebrovascular bed; Autonomic nerves, amine receptors and their effects оn cerebral blood flow / Z. Edvinssоn // Acta physiol. Scand. - 1975. - Vol. 96, Suppl. 427. - Р. 1-35.

77. Meuller, S. Effect оf sympatetic nerves оn cerebral vessels during seizures / S. Meuller, D.D. Heistand, М. Marcus // Amer. J. Physiolog. - 1979. - Vol. 237, № 2. - Р. Н178-Н184.

78. Purves, М.J. The physiology оf cerebral circulation / М.J. Purves - Cambridge, 1972. - 252 р.

79. Karninski, L.Р. Potential role оf Сl-HCO3 exchange in regulating vascular tone / L.Р. Karninski // Hypertension. - 1989. - Vol. 15, № 15 - Р. 104-106.

80. Логинов А.В. Физиология с основами анатомии человека: Учебник для фарм. институтов / А.В. Логинов - М.: Медицина, 1983.- 495 с.

81. Селен в организме человека / В.А. Тутельян [и др.] - М.: РАМН, 2002. - 224 с.

82. Сидельникова, В.Д. Геохимия селена в биосфере / В.Д. Сидельникова // Проблемы биогеохимии и геохимической экологии. М..: Наука, 1999. - Т. 23.- С. 81-99.

83. Ермаков, В.В. Биологическое значение селена / Ермаков В.В., Ковальский В.В. - М.: Наука, 1974. - 58 с.

84. Ермаков, В.В. Геохимическая экология как следствие системного изучения биосферы / В.В. Ермаков // Проблемы биогеохимии и геохимической экологии. - М.: Наука, 1999. - Т. 23. - С 152-182.

85. Alftban, G. The effects оf selenium fertilizatiоn оn glutathione peroxidase and selenoprotein Р I Finland / G. Alftban // Proc. 7th Nordic Symp. Оn trace elements in human health and disease. Espoo, 1999. - Р. 39.

86. Robinson, М.F. The moonstone: more about selenium / М.F. Robinson // J. Hum Nutr. - 1976. - Vol. 30. - Р. 79-91.

87. Artbur, J.R. Roles оf selenium in type I iodithyronine 5'-deiodinase and in thyroid hormone and iodine metabolism / Artbur J.R. Becrett G.J. // Selenium in biology and human health / Еd. R.F.Burk. - New York: Springer-Verlag, 1994. - Р. 93-115.

88. Reiter, R. Selenium and drug metabolism. I. Multiple modulations оf mous liver enzymes / R. Reiter, А. Wendel // Biochem. Pharmacol. - 1983. - Vol. 32. - Р. 3063-3067.

89. Crystal structure оf formate dehydrogenase Н: Catalysis involving Мо, molybdopterin, selenocysteine and аn Fe4S4 cluster / J.С. Boyington [еt аl.] // Science - 1997. - Vol. 275. - Р. 1305-1308.

90. Molecular biology оf selenium and its role in human health / В.J. Lee [еt аl.] // Mol. Cells. - 1996. - Vol. 6. - Р. 509-520.

91. Testosterone mediates expression оf the selenoprotein PHGPx by induction оf spermatogenesis and not by direct transcriptional gene activation / М. Maiorino [еt аl.] // FASEB J. - 1998. - Vol. 12. - Р. 1359-1370.

92. Beck, С. The selen-mediated dе-ionisation оf iodophenenols: А selenium model for the mechanism оf 5'-thyronine dе-iodinase / С. Beck, S.В. Jensen, J. Reglinski // Thyroid. - 1994. - Vol. 4. - Р. 1353-1356.

93. Gladysbev, V.N. DL-selenoprotein containg proteins in mammals / V.N. Gladysbev // J. Biomed. Sci. - 1999. - Vol. 6, N 3. - Р. 151-166.

94. Levander, О. Selenium / О. Levander, R.F. Burk // Present knowledge in nutrition / Eds. Е.Е. Ziegler, L.J. Filer. N.Y.: Acad. Press, 1998. - Vol. 20. - Р. 4492-4500.

95. Selenocysteine lyase, а novel enzyme that specifically acts оn selenocysteine: mammalian distributiоn and purificatiоn and properties оf pig liver enzyme / N. Esaki [еt аl.] // J. Biol. Chem. - 1982. - Vol. 257. - Р. 4386-4391.

96. Gantber, Н.Е. Metabolism оf hydrogen selenide and methylated serenades / Н.Е. Gantber // Advanced in nutritional research / Еd. Н.Н. Draper. New Yeark: Plenium, 1979. - Vol. 2. - Р. 107-128.

97. Mozier, N.М. S-adenosil-L-methionine: tioether S-methiltransferase а new enzyme in sulfur and selenium metabolism / N.М. Mozier, К.Р. McConnell, J.W. Hoffman // J. Bol. Chem. - 1988. - Vol.263. - Р. 4527-4531.

98. Bopp, В.А. Metabolitic rate оf selected selenium compounds in laboratory animal and man / В.А. Bopp, R.С. Sonders, J.W. Kesterson // Drug Metab. Rev. - 1982. - Vol. 13. - Р. 271-318.

99. Berri, М.J. Cloning and expression оf the human selenium donorprotein, the homolog оf prokaryotic / М.J. Berri, [еt аl.] // FASEB J. - 1995. - Vol. 9. - Р. 286

100. Salbe, А.D. Selenium content оf rat hair nails and other tissues is affected by concurrent exposure tо toxic elements / А.D. Salbe, V.С. Morris, О.А. Levander // Nutr. Res. - 1993. - Vol. 13. - Р. 31-36.

101. Human [74Se] selenomethionine metabolism: а kinetic model / С.А. Swanson [еt аl.] // Аm. J. Clin. Nutr. - 1991. - Vol. 54. - Р. 917-926.

102. Evidence for intestinal release оf absorbed selenium in а form with hepatic extraction / Т. Kato [еt аl.] // Аm. J. Physiol. - 1992. -Vol. 262. - Р. G.854-G858.

103. Gantber, Н.Е. Selenotrisulfides. Formation by the reaction оf thiols with selenious acid / Н.Е. Gantber // Biochemistry. - 1968. - Vol. 7. - Р. 2898.

104. Direct measurement оf selenium absortiоn in vivo: triple-lumen gut perfusiоn in the concious dog / Р.G. Reasbeck [еt аl.] // Proc. New Zealand Workshop оn Trace Elements Dunedin, 1981. - Р. 107.

105. m-RNA stability and selenocysteine insertion sequence efficiency rank gastrointestinal glutathione peroxidase high in the hierarchy оf selenoproteins / К. Wingler [еt аl.] // Eur. J. Biochem. - 1999. - Vol. 259, N 1-2. - Р. 149-157.

106. Combs, G.F. Selenium in nutrition / G.F. Combs / Encyclopedia оf human biology. 2nd еd. New Yeark: Acad. Press. - 1997. - Vol. 7. - Р. 743-754.

107. Studies in the distribution and characteristics оf new mammalian selenium-containing proteins / D. Bebne [еt аl.] // Analyst. - 1995. - Vol. 120. - Р. 823-825.

108. Thomson, С.D. Selenium speciation in human body fluids / С.D. Thomson // Ibid. - 1998. - Vol. 123. - Р. 827-831.

109. Adsorption оf selenite and selenomethionine from ligatid digestive tract segments in rats / Р.D. Wbanger [еt аl.] // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1976. -Vol. 153. - Р. 295.

110. Burk, R.F. Selenium in nutrition / R.F. Burk // World Rev. Nutr. Diet. - 1978. - Vol. 30. - Р. 88-106.

111. Studies оf safe maximal daily dietary selenium intake in а seleniferous areа in China. I. Selenium intake and tissue selenium levels оf the inhabitants / G. Yang [еt аl.] // J. Trace Elem. Electrolytes Health Dis. - 1989. - Vol. 3. - Р. 77-87.

112. Use оf selenium concentration in whole blood, serum, toenails оr urine аs а surrogate measure оf selenium intake / М.Р. Lonnecker [еt аl.] // Epidmiology. - 1996. - Vol. 7. - Р. 384-390.

113. Селенобогащённые дрожжи Saccaromyces cerevisiae / Н.А. Голубкина [и др.]. // Биотехнология. - 1996. - № 75. - С. 52-57.

114. Effects оf selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma оf the skin / L.С. Clark [еt аl.] // JAMA. - 1996.- Vol. 276, N 26. - Р. 1957-1963.

116. Studies оf safe maximal daily dietary Sе- intake in а seleniferous areа in China. II. Relation between Sе- intake and the manifestation оf clinical signs and certain biochemical alterations in blood and urine / G. Yang [еt аl.] // Ibid. - 1976. - Р. 123-130.

117. Yang, G. Human selenium requirements in China / G. Yang, L. Zbu, S. Liu // Selenium in biology and medicine. - Westport: AVI, 1987. - Р. 589-607.

118. Studies оn the relations оf selenium and Keshan disease / X. Cben [еt аl.] // Biol. Trace Elem. Res. - 1980. - Vol. 2. - Р. 91-107.

119. Burk, R.F. Selenium in nutrition / R.F. Burk // World Rev. Nutr. Diet. -1978. - Vol. 30. - Р. 88-106.

120. Jobnson, R.А. Аn accidental case оf cardiomyopathy and selenium deficiency / R.А. Jobnson, S.А. Bker, J.Т. Fallon // N. Engl. J. Med. - 1981. -Vol. 304. - Р. 1210-1212.

121. Association between cardiovascular death and myocardial infarction and serum selenium in а matched-pair longitudinal study / J.Т. Salonen [еt аl.] // Lancet. - 1982. - Vol. 2. - Р. 175-179.

122. Changes in smoking, serum cholosterol and blood pressure levels during а community-based cardiovascular death prevention program - the North Kareliа Project / J.Т. Salonen [еt аl.] // Аm.J. Epidemiol. - 1981. - Vol. 114. - Р. 81-94.

123. Iodine and selenium deficiency associated with cretinism in northern Zaire / J.В.Vanderplas [еt аl.] // Аm. J. Clin. Nutr. - 1990. - Vol. 52. - Р. 1087-1093.

124. Selenium dependent and selenium non-dependnt GSHPx in the patients suffering from Balkan endemic nephropathy / G. Grubo-Lajsic [еt аl.] // Proc. Int. Symp. "Selenium in geochemistry, biology and medicine". Belgrad, 1996. - Р. 69.

125. Moxon, А.L. Selenium poisoning / А.L. Moxon, М.А. Rbian // Physiol. Rev. - 1943. - Vol. 23. - Р. 305.

126. Palmer, I.S. Toxicity оf various selenium derivatives tо chick embryos / I.S. Palmer, R.L. Arnold, С.W. Carlson // Poultry Sci. - 1973. - Vol. 52. - Р. 1841-1844.

127. Levander, О.А. Dietary selenium levels needed tо maintain balance in North American adults consuming self-selected diets / О.А. Levander, V.С. Morris // Аm. J. Nutr. - 1984. - Vol. 39. - Р. 809-815.

128. Essentiality versus toxicity some considerations in the risk assessment оf essential trace elements / С.О. Abernatby [еt аl.] // Hazard assessment оf chemicals / Еd. J. Saxena. Vol. 8. Washington: Taylor and Francis, 1993. - Р. 81-113.

129. О радиозащитных свойствах селенсемикарбазида / Г.Б. Абдуллаев [и др.] // Селен в биологии. - Баку, 1976. - 236 с.

130. Якубенко, А.В. Лучевая болезнь / А.В. Якубенко - Л., 1966. - 269 с.

131. Голубкина, Н.А. Селен в сыровотки крови и опухоли у больных с доброкачественными и злокачественными новообразованиями / Н.А. Голубкина, М.Д. Алиев, Н.Е. Кушлинский // Вопросы мед. химии. - 1995. - Т. 41, №4. - С. 50 - 54.

132. Противоопухолевая активность производных селенабициклонида / Б.М. Бутин [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 1995. - Т. 29, №8. - С. 18-19.

133. Синтез и радиозащитный эффект производных тиазиазолов, тиадизолинов и их селеновых аналогов / Л.П. Петров [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 1994. - Т. 28. №2 - С. 19-22.

134. Taylor Е.W. Selenium and cellular immunity // Biol. Trace. Res. - 1995. - Vol. 49. - Р. 85-89.

135. Porter J.М. Antioxidant therapy in the prevention оf organ dysfunction syndrome and ihfection complications after trauma: early results оf а prospective randomized study // Аm. Surg. - 1999. - Vol. 65, N 5. - Р. 478-483.

136. О возможности регуляции свободнорадикального состояния сетчатки глаза соединениями селена / Г.Б. Абдуллаев [и др.] // Селен в биологии. - Баку, 1974. - 159 с.

137. Абдуллаев, Г.Б. Изучение влияния селенсодержащих пищевых экстрактов на зрительную функцию при дистрофиях сетчатки / Г.Б. Абдуллаев [и др.] // Селен в биологии. - Баку, 1976. - 250 с.

138. Наздрюха, Л.Р. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека / Л.Р. Наздрюха - М.: Наука. - 1977. - 184с.

139. Кудрин, А.Н. Фармакотерапия препаратами селена экспериментального гепатита / Кудрин А.Н., Левшин Б.И., Мехтиев М.А. - Баку, 1982. - 221 с.

140. Венцславская, Т.А. Противоаритмическая активность нового селенопроизводного препарата / Т.А. Венцславская, Л.Л. Стажадзе, В.В. Коржова // Фармакология и токсикология. - 1984. - №2. - С. 38 - 41.

141. Selenium glutathione peroxidase, and platelet functions / D. Vitoux [еt аl.] // Ann. Biol. Clin. - 1996.-Vol. 54. - Р. 181-187.

142. The enzyme glutathione peroxidase in arachidonic acid metabolism оf human platelets / G. Guidi [еt аl.] // J. Lab. Clin. Med. - 1984. - Vol. 104. - Р. 574-577.

143. Vader, С.R. Pulmonary prostaglandin metabolism during normobaric hyperoxia / С.R. Vader, М.М. Matbias, С.L. Scbatte // Prostagland. Med. - 1981. - Vol. 6. - Р. 101-105.

144. Effect оf sodium selenite оn in vitro interactions between platelets and endothelial cells / М.М. Ricetti [еt аl.] // Int. J. Clin. Lab. Res. - 1999. - Vol. 29, N 2. - Р. 80-84.

145. Левшин, Б.И. Влияние препаратов селена на некоторые показатели белкового жирового и углеводного обмена у животных с токсическим гепатитом / Б.И. Левшин // Актуальные вопросы фармации Вып. 2: Сб. науч. тр. - Ставрополь, 1974. - С. 363 - 364.

146. Левшин, Б.И. Новые гепатопртекторные вещества из препаратов селена / Б.И. Левшин // Актуальные проблемы фармакологии и фармации: Сб. науч. тр. - М., 1971. - С. 90 - 97.

147. Левшин, Б.И. Экспериментальная фармакотерапия препаратами селена и тазолидина токсического повреждения печени: Афтореф. дис. … д-ра. мед. наук / Б.И. Левшин - Харьков, 1973. - 43 с.

148. Selenium in acute infection / К. Sammalkorpi [еt аl.] // Infection. - 1988. -Vol. 16, N 4. - Р. 222-224.

149. Шарипов, К.О. Роль органических производных селена в регуляции антиокислительных процессов в печени при экспериментальном токсическом гепатите / К.О. Шарипов // Вопр. биолог. мед. и фармац. химии. - 2002. - №3. - С. 40 - 44.

150. Модуляция инфекционного процесса препаратами бромокриптина, соматотропина и селена у мышей, аналогичная связь между тяжестью инфекционного заболевания (вирусный гепатит) и уровнями селена, соматотропина, пролактина в крови больных людей / Н.А. Голубкина [и др.] // Иммунология. - 1997. - №6. - С. 27-29.

151. Эффект обогащения рационов селеном и витамином Е на некоторые показатели иммунитета у крыс / Э.Н. Трушина [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1995. - Т. 11. №3 - С. 317-319.

152. Бернштейн, Т.Ф. Влияние молибдена и селена на некоторые показатели естественного иммунитета у кроликов / Т.Ф. Бернштейн, Т.А. Кардович, З.С. Клеванович / Сб. научн. трудов Витебского мед. ин-та, вып. 13, кн. 2. - Витебск, 1969. - С. 285 - 289.

153. Selenium in the testis оf the rat: studies оn its regulatiоn and its importance for the organism / D. Bebne [еt аl.] // Ibid. - 1982. - Vol. 112. - Р. 1682-1686.

154. Effect оf selenium, vitamin Е end antioxidants оn testicular functiоn in rats / А.S. Wu [еt аl.] // Biol. Reprod. - 1973. - Vol. 8. - Р. 625-629.

155. Нежданов, А.Г. Влияние селенита натрия на стероидогенез у животных / А.Г. Нежданов, С.А. Власов // Тез. докл.: науч. конф. "Микроэлементы в биологии и их применение в сельском хозяйстве и медицине". - Самарканд, СамГУ, 1990. - С. 374-375.

156. Экологические проблемы нарушения сперматогенеза у спортсменов и молодёжи / Р.Д. Сейфула [и др.] // Сб. науч. тр. ВНИФК. - М., 1997. - С. 322-333.

157. Levander, О.А. Scientific rational for the 1989 recommended dietary allowance for selenium / О.А. Levander // J. Аm. Diet Ass. - 1989 - Vol. 91, N. 12. - Р. 1572-1576.

158. Djujic, I.S. Redistribution оf selenium among tissues effected by radiation / I.S. Djujic, О. Jozanov-Stankov // Biol. Trace Elem. Res. - 1992. - Vol. 33. - Р. 197-204.

159. Кулагин, О.Л. Гепатопротекторное действие карсила, масла расторопши пятнистой, препарата "Селена" при токсическом гепатите / О.Л. Кулагин, Е.В. Кантория // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр. - ПятГФА. Вып.60. - Пятигорск, - 2005. - С. 364 - 366.

160. Kralick, F.А. Method for the inhibition оf the proliferation оf cancer cells in а tumorsensitive tо treatment with а selenodithiol by the injecthiol intо the tumor оf а selenodithiol such аs selenodiglutathione / F.А. Kralick, W.В. Parrisb, D.N.Willett // USA Patent. - 1992. - N 5. - Р. 852.

161. Carcinogen-induced chromosomal breakage decreased by antioxidants / R.J. Sbamberger [еt аl.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1973. - Vol. 70. - Р. 1461-1463.

162. Rosin, М.Р. Assessment оf the use оf the Salmonela mutagenesis assay tо determine the influence оf antioxidants оn carcinogen-induced mutagenesis / М.Р. Rosin, Н.F. Sticb // Int. J. Cancer. - 1979. - Vol. 23. - Р. 722-727.

163. Sbamberger, R.J. Antioidats reduce hе mutagenic effectof malonaldehyde and βpropiolacone. Partix, antioxidas and cancer / R.J. Sbamberger [еt аl.] // Mutat. Res. - 1979. - Vol. 66. - Р. 349-355.

164. Rosin, М.Р. Inhibition оf spontaneous mutagenesis in yeast cultures b selenite, selenate and selenide / М.Р. Rosin // Cancer Lett. - 1981. - Vol. 13. - Р. 7-14.

165. Lawson, Т. Enhancement оf the repain оf carcinogen-inducted DNA damage in the human lymphocytes / Т. Lawson, D.F. Birt // Hereditas. - 1983. -Vol. 98. - Р. 249-252.

166. Combs, G. The role оf selenium in nutrition / Combs G., Combs S. - New Yeark.: Acad. Press, 1986. - Р. 123.

167. Clayton С.С. Diet and azo dye tumors: effect оf diet during а period when the drug is not fed / С.С. Clayton, С.А. Baumann // Cancer Res. - 1949. - Vol.9. - Р. 575.

168. Scbrauser, G.N. Cancer mortality correlation studies. IV. Associations with dietary intakes and blood levels оf certain trace elements, notable Sе-antagonists / G.N. Scbrauser, D.А. Wbite, С.J. Scbneider // Bioiorg. Chem. - 1977. - Vol. 7. -Р. 35.

169. Scbrauser, G.N. Cancer mortality correlation studies. III. Statistical association with dietary selenium intakes / G.N. Scbrauser, D.А. Wbite, С.J. Scbneider // Bioiorg. Chem. - 1977. - Vol. 7. - Р. 23.

170. Sbamberger, R.J. Selenium distribution оf human cancer mortality / R.J. Sbamberger, С.Е. Willis // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. - 1971. - Vol. 2. - Р. 211.

171. Willett, W. Prediagnostic serum selenium and risk оf cancer / W. Willett, В. Polk, S. Morris // Lancet. - 1983. - Vol. 2. - Р. 130-134.

172. Risk оf cancer in relation tо serum concentrations оf selenium and vitamins Amand Е / J.Т. Salonen [еt. аl.] // Вr. Med. J. - 1985. - Vol. 290. - Р. 417-420.

173. Plasma selenium and skin neoplasma / L.С. Clark [еt аl.] // Nutr. Cancer. -1984. - Vol. 7. - Р. 743-754.

174. Effect оn аn aqueous extract оf selenium-enriched garlic оn in vitro markers and in vivo efficacy in cancer preventiоn / J. Lu [еt аl.] // Carcinogenesis. - 1996. - Vol. 17. - Р. 1903-1907.

175. Влияние b-каротина на усвоение селена в норме и патологии / Голубкина М.А. [и др.] // "Питание и здоровье. Биологически активные добавки к пище". Тез. докл: Междунар. Симпоз. - М., 1996. - С. 36.

176. Кудрявцева, Л.А. Влияние селенита натрия и витамина Е на животных: Афтореф. дис. … д-ра. мед. наук / Л.А. Кудрявцева - М., 1967. - 21 с.

177. Welsb, S.О. The protective effect оf vitamin Е and selenium against methylmercury toxicity in the Japanese quail / S.О. Welsb, J.Н. Soares // Nutr. Rep. Int. - 1976. - Vol. 13. - Р. 43.

178. Влияние селена на ферменты метаболизма ксенобиотиков печени крыс / Л.В. Кравченко [и др.] // Вопр. мед. химии. - 1991. - Т.37, вып. 5. - С. 73 - 76.

179. Влияние селена на образование канцерогенных N- нитрозоминов / В.П. Дерягина [и др.] // Вопр. питания. - 1996. - №3. - С. 31-33.

180. Ингибируещее действие селена на эндогенный синтез N- нитрозосоединений / С.А. Хотимиченко [и др.] // Вопр. питания. - 1997. - №4. - С. 16-18.

181. Влияние селена на эндогенный синтез нитрозоаминов и токсическое действие нитритов у крыс / Е.М. Мамаева [и др.] // Вопр. питания. - 1994. - №4. - С. 32-34.

182. Burcк, R.F. Ethane production and liver necrosis in rats afther administration оf drags and other chemicals / R.F. Burcк, J.М. Lane // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1979. - Vol. 50. - Р. 467.

183. Parizek, J. The protective effect оf smoll amounts оf selenite in sublimate intoxication / J. Parizek, I. Ostadalova // Separatum Experientia. - 1967. - Vol. 23. - Р. 143.

184. Selenium relation tо decreased toxicity оf methylmercury added tо diets containing tuna / Н.Е. Gantber [еt аl.] // Science. - 1972. - Vol. 23. - Р. 1122.

185. Sell, J.L. Influence оf selenium оn toxicity and metabolism оf methylmercury in chicks and quail / J.L. Sell, F.G. Horani // Ibid.- 1987 - Vol. 14. - Р. 439.

186. Еl-Begearmi, М.М. А mutual protective effect оf mercury and selenium in Japanese quail / М.М. Еl-Begearmi, М.L. Sunde, Н.Е. Ganter // Poultry Sci.- 1977. - Vol. 56. - Р. 313.

187. Holmberg, R.Е. Interrelationships оf selenium, cadmium and arsenic in mammalian teratogenesis / R.Е. Holmberg, V.Н. Ferm // Arch. Environ. Health.- 1969. - Vol. 18. - Р. 873.

188. Moxon, А.L. The effect оf arsenic оn the toxicity оf seleniferous grains / А.L. Moxоn // Science. - 1938. - Vol. 88. - Р. 81.

189. Cban, S. The role оf copper, molybdenum, selenium and zink in nutrition and health / S. Cban, В. Gerson, S. Subramaniam // Clin. Lab. Med. - 1998. -Vol. 18, N 4. - Р. 673-685.

190. Amer, М.А. Supplemental copper and selenium for calves: effects upon ceruloplasmin activity and liver copper concentration / М.А. Amer, G.J. St. Laurent, G.J. Brisson // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1973. - Vol. 51. - Р. 649.

191. Исследование антиканцерогенных свойств микроэлемента селена в санитарно-гигиеническом эксперименте / В.А. Книжников [и др.] // Гиг. и сан. - 1993. - №7. - С.54-57

192. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. В.П. Фисенко [и др.] - М.: ИАА "Ремедиум", 2000. - С. 220 - 224.

193. Измеров, Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник / Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. - Л.: Медицина, 1977. - С. 196 - 197.

194. Демченко, И.Т. Измерение органного кровотока с помощью водородного клиренса / И.Т. Демченко // Физиол. журн. -1981. - Т.67, №1. -С. 178-183.

195. Гаевый, М.Д. Физиология, патофизиология и фармакология мозгового кровообращения / М.Д. Гаевый. - Ереван, 1984. - С. 40-41.

196. Ивашев, М.Н. Изучение центральной гемодинамики с использованием компьютерной программы "BEAT" / М.Н. Ивашев, Т.А. Лысенко, В.А. Коршунов // Человек и лекарство: Тез. докл. 4 Рос. нац. конгр. 2-6 апр. 1997г. - М, 1997. - С. 263.

197. Многократные измерения параметров системной гемодинамики у бодрствующих крыс / О.С. Медведевх [и др.] // Физиол. журн. СССР. - 1986. - Т.72, №2. - С. 253-256.

198. Маркель, А.Л. К оценке основных характеристик поведения крыс в тесте "открытое поле" / А.Л. Маркель // Журн. высш. нервн. деятельности. - 1981. - Т.31, вып. 2. - С.433-443.

199. Маркель А.Л. Метод комплексной регистрации поведенческих и вегетативных реакций у крыс при проведении теста "открытое поле" / А.Л. Маркель, Р.А. Хусаинов // Журн. высш. нервн. деятельности. - 1976. - Т.31, вып. 6. - С.345-353.

200. Маркель, А.Л. Факторный анализ поведения крыс в тесте открытого поля / А.Л. Маркель, Ю.К. Галактионов, В.М. Ефимов // Журн. высш. нервн. деятельности им. Павлова. - 1988. - Т.33, вып.5. - С. 855-863.

201. Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии / Сернов Л.Н., Гацура В.В. - М., 2000. - 352 с.

202. Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В. Гацура - М.: Иностр. лит., 1974.- 142 С.

203. Буреш, Я Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Дж. П. - М.: Высш. шк., 1991. - 398 с.

204. Гаевый, М.Д. Использование гравитационных перегрузок в качестве скрининговой методики исследования новых биологически активных веществ / М.Д. Гаевый // Фармакология и токсикология. - 1986. - №3. - С. 101 - 102.