Реферат на тему: Стоит полагать, что влияние глюкокортикоидных веществ соединительную ткань не останавливается

Введение

К регуляторам, контролирующим обмен элементов соединительной ткани, в первую очередь, стоило бы отнести ферменты, гормоны и витамины.

Большинство гормонов осуществляют влияние именно на конкретные виды соединительной ткани.

Стоит рассмотреть гормональные влияния, которые носят генерализованный характер.

А именно, цепочка глюкокортикоидов (кортизон и его аналоги) угнетают биосинтез коллагена фибробластами, останавливают и другую значимую метаболическую функцию фибробластов - биосинтез гликозаминогликанов.

Общие сведения о соединительной ткани

Соединительная ткань имеет мезенхимальное происхождение и ее составляют клетки межклеточного материала, который образован первостепенно фибриллярными белками, протеогликанами, гликопротеинами.

Соединительная ткань имеется в наличии во всех органах. В иных тканях ее значение довольно существенно не лишь в структурном, но и функциональном плане. К данным структурам стоит отнести сухожилия, хрящи, кости, кожа и стенки крупных кровеносных сосудов.

Известно более 380 мутаций в генах различных коллагенов, которые связаны с заболеваниями личности - неполный остеогенез, хондродисплазии, разные формы остеопороза и остеоартритов, болезнь почек, которая известна как синдром Альпорта, и т.п.

Коллаген образуют и выделяют в межклеточное пространство разные клетки, но в количественном понимании важными источниками коллагена считаются клетки фибробластной последовательности соединительных тканей (в понимании с существенной долей межклеточного вещества в конкретных тканях).

Эластин формирует структуры с характерными резиновоподобными признаками. Данный акт объясняется качественной трехмерной транспортировкой мономеров эластина (проэластина), которые соединены поперечными ковалентными связями. Мономеры образуются в итоге конденсации боковых цепей лизина в виде 2-х мономеров проэластина с образованием многофункциональных аминокислот десмозина и изодесмозина. Данные связи довольно стойкие, поэтому не рушатся и при кислотном гидролизе. Принято считать, что в пространственном происхождении субъединиц проэластина в волокне имеют значимость структурные гликопротеины.

Протеогликаны сформированы веществами, получившими наименование гликозаминогликаны (ГАГ). В тканях данные соединения не имеются в освобожденном варианте, а компонуются ковалентной связью к белкам, и трансформируются в протеогликаны. В водяном растворе они формируют гели и в ткани занимают место меж клетками. Они существенно гидратированы и имеют множество ионов натрия.К ГАГ относят гиалуроновую кислоту, хондроитинсульфат, гепарансульфат, дерматансульфат и кератансульфат. Они являются линейными полимерами, которые построены на различных дисахаридных единицах, которые образованы уроновыми кислотами (глюкуроновой, галактуроновой и идуроновой), N-ацетилгексозаминами (N-ацетилглюкозамином и N-ацетилгалактозамином) и нейтральными сахаридами (галактозой, маннозой и ксилозой). Иногда гидроксильные формы сахаридов этерифицированы серной кислотой. Свободные карбоксильные и сульфогруппы, которые несут отрицательный заряд, сортированы равномерно по всей макромолекуле и устанавливают биологические признаки данных веществ.

Дополнительной составляющей соединительной ткани считаются гликопротеины, представляющие собой сложные белки с разным количеством ковалентно присоединенных олигосахаридных цепей. Данные цепи как правило связаны с остатками Сер (Тре) или Асн и содержат 12-15 остатков моносахаров (галактозы, маннозы, N-ацетилглюкозамина, N-ацетилгалактозамина), цепочка которых зависит от типа гликопротеина. Концевое положение в олигосахариде регулярно занято N-ацетилнейраминовой кислотой, реже - фукозой. Характеристики гликопротеинов (ферментативные, гормональные и иммунные активности) зависят от определения белкового и углеводного компонентов.

Важными низкомолекулярными агентами соединительной ткани считаются вода и ионы Nа. Именно эти вещества нейтрализуют отрицательный заряд ГАГ, а важная часть воды в соединительной ткани имеет гидратную оболочку ионов.

В соединительной ткани полимерные компоненты включены и создают однообразную структуру, постоянство которой считается последствием межмолекулярных реакций различных молекул.

ГАГ ковалентно контактируют с гликопротеинами, и в зависимости от происхождения гликопротеина формируются разные протеогликаны. Связь между ГАГ и белком скорее ковалентная и идет сквозь трисахаридный фрагмент Гал- Гал -Xyl-(Сер). Самые четкие элементы мономерных протеогликанов расположены в течение элементов гиалуроновой кислоты. В базе данной конструкции играют роль связывающие гликопротеины. Реакции меж коллагеном и протеогликанами замствуют, как правило, ионную природу и ведут к формированию коллагеновых фибрилл. Количество и число протеогликанов считаются характеристиками, которые определяют образование, форму, и вектор волокон.

Для обмена веществ элементов соединительной ткани типичен ряд признаков. Биосинтез главных макромолекул идет снутри клеток соединительной ткани независимо. Однако после выхода данных макромолекул в межклеточную среду меж ними создаются цепочки (образуются протеогликаны, и комплексы между коллагеном и протеогликанами и коллагеновые волокна). Среди разных составляющих соединительной ткани период полужизни маленький для ГАГ (пару дней или недель) и большой для коллагена (пару месяцев). Эластин формируется лишь во время закладывания плода. В основном возрасте он не меняется, а только удаляется.

Структура и биосинтез коллагена

Коллаген считается важным строительным компонентом межклеточного матрикса. Это фибриллярный белок, который отличается от остальных белков многими характеристиками личного состава и категории:

при закладывании следующей структуры полипептидная цепочка коллагена формируется в самую широкую левозакрученную спираль (на 1виток идет 3 остатка);

третичная структура коллагена - это правозакрученная супер спираль из трех сс-цепей, при закладывании ее остатки глицина находятся в центре, что ведет к образованию линейной молекулы тропоколлагена с заимствованием ее в волокно.

Синтез и формирование коллагена являются трудным многоэтапным периодом, начинающемся в клетке, а завершающемся во внеклеточной зоне. Он задействует последовательность посттрансляционных модификаций: гидроксилирование пролина и лизина, гликозилирование гидроксилизина, удаление N- и С-концевых пептидов. Согласно данным преобразованиям имеются конкретные способности для стабилизации цепочек в молекуле тропоколлагена:

- в формировании водородных связей имеются не лишь NН- и СО-группы пептидного состава, однако и ОН - группы гидроксипролина;

- гидроксипролин и пролин, считаясь "жесткими" молекулами, тормозят поворот полипептидного стержня.

Конкретное значение в синтезе коллагена имеют белки-шапероны, обеспечивающие "контроль качества" коллагена: они помогают верному синтезу молекул коллагена и их транспорту по секреторным путям, и занимаются мониторингом неправильно собранных молекул коллагена, впоследствии разрушающихся.

Синтез тропоколлагена идет в фибробластах на поверхности гранул эндоплазматического ретикулума. Определенный тип цепи в коллагене контактирует с конкретным геном, с которого транскрибируется мРНК. По аминокислотному составу проколлагены содержат в N- и С-концевых цистеин и кислые аминокислоты. Остатки цистеина формируют дисульфидные мостики между цепями, и это считается одной из причин, которые вызывают незначительную скрутку цепей в трехспиральную структуру.

Молекулы тропоколлагена не контактируют, поэтому между ними имеется маленькая щель. Если думать, что длина молекулы коллагена значительнее его диаметра в 4,3 раза, то ширина щелей составляет 0,5 от его длины, а перекрытий - 0,3. Тройная спираль тропоколлагена формируется водородными взаимодействиями между разными цепями. Это трактует большую прочность молекулы на разрыв (рис. 14.4).

Иные части лизина и пролина гидроксилируются с формированием оксилизина и оксипролина.

Этот процесс сопровождается ферментами проколлаген-лизингидроксилазой и проколлаген-пролингидроксилазой. В данной реакции идет фиксация атмосферного кислорода при участии Fe2+, α-кетоглутарата и аскорбиновой кислоты. Порядок аминокислотного остатка при гидроксилировании трактуется предшествующей последовательностью - в варианте лизина это Gly-X-Lys-Gly-His, где X = Met, Phe или Ilе.

За гидроксилированием идет гликозилирование, в итоге, которого к оксигруппам О-гликозидной связью добавляются галактоза или 2О-3-глюкопиранозил-О-3-β-галактопираноза. Последовательность ускоряют UDP-галактоза-коллагенгалактозилтрансфераза и UDP-глюкоза-коллагенглюкозилтрансфераза. Гидроксилирование, и глюкозилирование идет в элементах агранулярного эндоплазматического ретикулума, и их итогом считается проколлаген. В варианте транспорта сквозь плазматическую мембрану во внеклеточное пространство (экзоцитоза) он трансформируется в тропоколлаген. Под влиянием проколлаген-пептидазы, которая находится в мембране, отщепляется N-концевой пептид, и формирующийся тропоколлаген выделяется из клетки и формирует микрофибриллы. Затем между различными элементами тропоколлагена формируются сшивки. Данная процедура ускоряется лизиноксидазой, окисляющей Е-NH2-группу лизина в альдегидную с формированием аллизина. Последний закладывает базу Шиффа с идущей недалеко NH2-группой лизина, в итоге разные цепочки обрастают прочными ковалентными связями.

Самые толстые нити формируются при слиянии коллагеновых фибрилл с протеогликанами различного вида. Молекулы коллагенов I, II, III, V, XI состоят из трех полипептидных цепочек, каждая из которых образована в левую спираль, а эти спиральные цепи скручены вместе в правую суперспираль. Спиральный домен коллагена I составляет порядка 900 аминокислотных остатков (300 повторов Гли-Х-У). Глицин повторяющейся последовательности Гли-Х-У необходим для формирования данной структуры, так как радикал иной аминокислоты не вмещается между пептидными цепями в центре тройной спирали. В цепи Гли-Х-У позиция X часто занята пролином, а место Y- оксипролином. Обе аминокислоты тормозят вращение полипептидной цепи. Тройная спираль удерживается водородными связями и водными мостиками, многие из которых формируются с участием оксипролина. Радикалы аминокислот в позициях X и Y имеются на поверхности тройной спирали. Порядок распределения кластеров гидрофобных и заряженных радикалов по ширине молекулы имеет самосборку многомолекулярных коллагеновых структур с упорядоченным местом молекул.

Коллаген I имеется в тканях (в больших количествах) и в различных органах. Распространение остальных коллагенов избирательнее.

Синтез коллагена имеет стадии трансляции, внутриклеточной посттрансляционной модификации и внеклеточной модификации, которая заканчивается формированием коллагеновых волокон.

Пептидные цепи коллагена формируются на полирибосомах, которые связаны с мембраной ЭПС. В то же время идет гидроксилирование пролиновых и лизиновых остатков в увеличивающихся пептидных цепях. В данной схеме задействованы кислород и α-кетоглутарат; в виде кофакторов принимают участие ион Fe2+ и аскорбиновая кислота (витамин С). Один из 2х атомов кислорода идет на формирование гидроксильной группы в аминокислоте, а второй - на закладку карбоксильной группы в янтарной кислоте. Аскорбиновая кислота просто подвергается окислению в дегидроаскорбиновую кислоту.

Обратная реакция идет в ферментативном процессе благодаря восстановленному глутатиону. В виде кофермента гидроксилаз аскорбиновая кислота, возможно, играет функцию восстановителя, который способствует сохранности иона железа в двухвалентном виде.

Гидроксилирование пролина нужно для формирования на следующих этапах конкретной трехспиральной базы коллагена. Гидроксилированные остатки лизина (вместе с негидроксилированными) играют роль в формировании ковалентных связей между молекулами коллагена при контакте коллагеновых фибрилл. При цинге- болезни, которая вызывается отсутствием витамина С, синтез коллагена нарушен на стадии гидроксилирования пролиновых и лизиновых остатков. В итоге неполного гидроксилирования пептидных цепей формируются нестабильные и жесткие коллагеновые волокна. С данным актом соединены ломкость кровеносных сосудов при цинге и закладывание многих точечных кровоизлияний.

При увеличении пептидных цепей они благодаря гидрофобному сигнальному участку на N-конце идут сквозь мембрану в область эндоплазматического ретикулума, там и идет гликозилирование пептидных цепей и соединение в трехспиральные формы проколлагена: в верной ориентации цепочек задействованы концевые пропептиды. В результате данных преобразований проколлаген выходит из эндоплазматического ретикулума в пластинчатый комплекс, задействуется в секреторные гранулы и выделяется. А в межклеточном пространстве при влиянии части специальных протеолитических ферментов от проколлагена отделяются концевые пропептиды, и формируется коллаген (троноколлаген). В коллагене базальных мембран концевые пептиды способны и не отделяться.

Но формирование коллагеновых фибрилл - это в целом процедура самосборки, но структуры, которые получаются в итоге самосборки, закрепляются путем образования межмолекулярных ковалентных сшивок. В межклеточном матриксе имеется лизилоксидаза, которая отщепляет ε-аминогруппу остатков лизина и гидроксилизина с формированием альдегидной группы (выходит аллизин)

Рис. 14.6. Образование и строение коллагеновых фибрилл.

Молекулы тропоколлагена агрегируют, при этом образовывая микрофибриллы и фибриллы. Микрофибриллы как правило состоят из 5 спирализованных волокон (1-5) и имеются в случае линейной и боковой агрегации молекул тропоколлагена, которые смещены на четверть их длины. Эти микрофибриллы вместе с разными гликопротеинами (фибринопектином, α1-гликопротеином, протеогликанами) формируют фибриллы. Молекулы гликопротеинов регулярно имеются на поверхности фибрилл и ограничивают их от воздействия коллагеназы

Рис. 14.7. Сетевидная структура, образованная коллагеном IV:

- - тройная спираль мономера коллагена IV: 7S - N-конец; НК1 - С-конец; 1 - моно-мер; 2- димер, образованный соединением мономеров в области доменов НК1; 3 - тетрамер, образованный соединением мономеров в области доменов 7S; 4 - образование сетчатой структуры из олигомерных форм коллагена IV

В последующем остатки аллизина первой молекулы коллагена взаимодействуют с аминогруппой остатка лизина второй молекулы коллагена с формированием ковалентной сшивки. Думается формирование связи и между 2мя остатками аллизина.

Альтернативный сплайсинг пре-мРНК разных коллагенов увеличивает выбор молекул коллагена. Некоторые из ферментов, которые участвуют в пострансляционной модификации коллагена, видятся как перспективные мишени лекарств (ингибиторов) для предотвращения чрезмерного фиброзного взаимодействия при многих болезнях

Коллагены, которые составляют сетевидные структуры. Самым популярным белком данной категории считается коллаген 4 типа, главный структурный белок базальных мембран. В геноме человека есть 6 локусов, которые кодируют 6 отличающихся пептидных цепей, из которых строятся трехцепочечные молекулы коллагена 4. Пептидные цепи коллагена 4 не подвергаются протеолитической модификации после секреции и имеют концевые глобулярные домены. Обычно коллаген 4 имеет цепи αl(ТV) и α2(IV) в составе гетеротримеров [αl(IV)]2α2(IV). Участвуя глобулярными С-концевыми доменами, молекулы формируют димеры, а при слиянии N-концевыми доменами - тетрамеры. В последующем к данным слияниям конец в конец плюсуются латеральные взаимодействия трехцепочечных спиральных доменов, а также с формированием суперспиралей. В итоге имеется сетевидная трехмерная структура с гексагональными ячейками размером 170 нм.

Множество из коллагенов, не формирующих фибрилл (коллагены типов IX, XII, XIV, XVI, XIX и некоторые другие), соединены с фибриллами и влияют на структуру (в том числе, на толщину) и ориентацию фибрилл

Процессы метаболизма в эластине

Эластичные волокна и эластичные мембраны, представляют, по сути, многокомпонентную систему. Важным компонентом считаются тонкие, прямолинейные и легкоокрашиваемые фибриллы толщиной 12-13 нм. По составу это гликопротеины, которые принимают участие при эмбриональном развитии в формировании волокон эластина и воздействуют на величину и пространственную организацию.

Гибкость эластина взаимосвязана с характеристиками его субъединиц, которые названы после их выделения α-эластином. На электронно-микроскопическом изображении они представлены глобулами диаметром около 4 нм. Их молекулярная масса около 74 000. В α-эластине преобладают Gly, Ala, Val и Pro. На их долю приходится примерно 80% от общего аминокислотного состава белка. Цистеин отсутствует. Из-за маленького состава кислых и щелочных аминокислот молекула мономерного эластина совсем неполярна, а изоэлектрическая точка смещается в слабокислую область, так как имеется наличие кислых групп. В водяной среде цепочки эластина имеют форму глобул, гидрофобные аминокислоты находятся внутри молекулы, которая окружена водой.

Иные субъединицы эластина формируют сетчатую структуру с учетом соединений, которые называются десмозинами (десмозин и изодесмозин). Это гетероциклические вещества, которые образованы при окислении лизиновых остатков мономерного эластина до δ-полуальдегида аминоадипиновой кислоты (аллизин).

В итоге его циклизации с участием некоторых незначительных пограничных соединений (к примеру, меродесмозина) формируются гетероциклические соединения с типичным максимумом поглощения при 275 нм. Молекулы десмозинов формируют значимые связи между протомерами эластина. Данные связи имеются на существенном промежутке друг от друга, походу, для поддержания гибкости элемента.

Эластичные (вязкоэластичные) характеристики нерастворимого полимерного эластина (волокна способны растягиваться в 2 и более раза и сохранять высокую прочность на разрыв и в растянутой кондиции; сокращение идет произвольно, а после снятия нагрузки длина волокон регенерируется до первоначальной величины) объяснимы структурным положением мономеров.

При утяжении рушатся гидрофобные контакты, и варьируется положение молекул воды. После снятия нагрузки произвольно регенерируется начальное положение. Прочность нитей контактирует с ковалентным признаком связей между мономерами эластина.

Эластин формируется лишь фибробластами эмбриона. На форму и пространственное расположение нитей эластина оказывают влияние структурные гликопротеины

Рис. 14.9. Особенности строения различных гликозаминогликанов

Состав и структура гликозаминогликанов

Гликозаминогликаны неплохо растворяются в воде и формируют вязкие растворы. Показатель вязкости связан с формой и размером молекул. Самыми вязкими считаются растворы гиалуроновой кислоты, а ее вытянутые молекулы имеют молекулярную массу до 7106. Данный акт свидетельствует, что даже при сильно низкой концентрации (в ткани 0,03-0,4%) гиалуроновая кислота формирует гелеобразные элементы, что и сопоставлено в большинстве случаев функциональным требованиям (эндолимфа, синовиальная жидкость). Молекулярная масса хондроитинсульфатов (ХС-4 и ХС-6) существенно меньше (13103-17103), из-за этого вязкость данных растворов мала. В отличие от гиалуроновой кислоты их нельзя встретить в ткани в несвязанной форме, а только в форме димеров, которые связаны с белком, и формируют протеогликаны.

Такую же функцию, как считается, играют и кератансульфаты. Важной из принципиальных особенностей данных соединений считается их умение плотно закрывать полностью доступную среду, вытесняя остальные макромолекулы к периферии. Их личные структуры легко пропускают воду и низкомолекулярные вещества. Из-за высокого содержания отрицательных зарядов они имеют множество ионов Nа+.

Гепарин не считается характерным элементом соединительной ткани. Он имеется в виде одиночных полисахаридных цепей или в виде протеогликанов - белков, которые содержат пару полисахаридных цепочек. Гепарин синтезируется в тучных клетках, которые располагаются вдоль стенок кровеносных сосудов; задействован в регуляции свертывания крови.

Мономерный протеогликан

В мономере протеогликана (М ~2,5106) углеводы обосновывают 93%, а белок 7% молекулы. Пептидная цепь, расположенная в центре мономера носит название коровый или акцептирующий белок. В ней имеются Ser, Gly, Glu и Ala. К данной пептидной цепочке ковалентно сквозь трисахарид (Ser)-Xyl-Gal-Gal-... присоединяются молекулы хондроитинсульфатов и кератансульфатов.

Участие гиалуроновой кислоты в образовании

высокоорганизованных структур

Гиалуроновая кислота способна принимать участие в формировании надмолекулярных компонентов. Притом гиалуроновая кислота имеет центральную вытянутую часть комплекса, на которой перпендикулярно продольной оси с интервалом, который соответствует примерно десяти моносахаридным звеньям, имеются молекулы протеогликанов. Молекулы гиалуроновой кислоты, которая связывает гликопротеин и коровой белок держатся сообща связями разных видов: ионными, водородными и S-S-дисульфидными

Биосинтез сахаридов - предшественников протеогликанов

Начальным продуктом для формирования протеогликанов является глюкоза. Из нее 2мя разными вариантами формируются 2 главных элемента протеогликанов, а конкретно, уроновая кислота и аминосахара. Они затем взаимодействуют в форме УДФ-производных, как правило образующихся таким образом: гексозо-1-фосфат + УТФ → УДФ -гексоза + PPi.

УДФ-идуроновая кислота формируется из УДФ-глюкуроновой в итоге эпимеризации в форме С-5

При взаимодействии декарбоксилирования УДФ-глюкуроновой кислоты непоследовательно формируется УДФ-ксилоза. Для синтеза имеет значение, чтоб и пентоза имелась в пиранозном виде. Синтез множества проходных соединений идет в цитоплазме фибробластов. Сульфогруппы введены в молекулы протеогликанов сульфотрансферазами при участии фосфоаденозилосульфата (ФАФС). Считается, что в синтезе хондроитинсульфата принимют участие 2 подобных фермента: один из таких ускоряет присоединение сульфогруппы к С-4, а второй - к С-6 гексозаминов.

Биосинтез протеогликанов

Реакция синтеза протеогликанов на рибосомах подвижных фибробластов запускается с формирования пептидной части (именуемого корового белка). Глюкозаминогликан связан с остатком Ser белка сквозь трисахарид - Xyl-Gal-Gal.

Данный процесс идет в множество стадий в формах гранулярного эндоплазматического ретикулума. Однако в последующем к ним прибавляется первая молекула глюкуроновой кислоты. Последующий синтез идет до сближения 20-40 дисахаридных звеньев. Затем начинают функционировать сульфотрансферазы, вводящие в молекулу сульфогруппы.

Для начала идет концентрация протеогликанов в виде секреторных гранул, сливающихся впоследствии с цитоплазматической мембраной и отдающих содержимое во внеклеточное пространство.

Протеогликан подвергается синтезу медленнее, чем его пептидная часть. Синтез конкретного пептида идет за пару минут, а синтез протеогликана (в зависимости от величины глюкозаминогликановых цепочек) способен занять до нескольких часов.

Рис. 14.12. Биосинтез сахаридов - предшественников протеогликанов

Оглавление

- Введение